Thiên Mệnh Đại Chúa Tể xoay quanh cuộc chiến giữa chính đạo và ma đạo ở Đại Hạ Thần Châu. Từ thời khai thiên lập địa, hai phe đã đối đầu nhau không ngừng. Chính đạo gồm nhiều tông môn liên hợp để chống lại 12 tông môn của ma đạo. Tuy nhiên, trong mấy trăm năm gần đây, ma đạo đã bùng nổ và thế lực của họ ngày càng lớn mạnh, khiến chính đạo rơi vào tình thế ngàn cân treo sợi tóc.
Lý Vạn Niên, một thiếu niên có tu vi bình thường thuộc Cẩm Y Tông phe chính đạo, chỉ mong muốn sống yên ổn và nhận lương bổng hàng tháng. Cuộc đời hắn gần như không có gì đặc biệt cho đến khi hắn suýt chết trong một nhiệm vụ. Nhưng điều kỳ lạ đã xảy ra, hắn phát hiện ra mình có sức mạnh bất tử, có thể sống lại ngay tại chỗ.
Sau mỗi lần sống lại, Lý Vạn Niên nhận được điểm thưởng, giúp tu vi của hắn tăng lên đáng kể. Càng chết nhiều, hắn càng trở nên mạnh mẽ và oanh liệt. Câu chuyện của hắn bắt đầu từ đây, khi hắn khám phá sức mạnh của mình và tìm cách đối đầu với thế lực ma đạo đang đe dọa chính đạo.